Госпіталь засновано 18 квітня 1797 року в Одесі; спочатку він був розрахований на 500 хворих. 20 вересня 1877 року завершено будівництво нового корпусу на 416 ліжок. Під час Другої світової війни госпіталь працював у складі Воронезького фронту й повернувся до Одеси 26 червня 1944 року.
1 серпня 2007 року 411-й військовий госпіталь перейменовано на Військово-медичний клінічний центр Південного регіону.
Під час антитерористичної операції (згодом — операції Об'єднаних сил) центр розгортав поблизу району бойових дій 61-й військовий мобільний госпіталь. У 2017 році при центрі відкрито санаторне відділення на 50 місць для відновлювального лікування військовослужбовців бойових частин.