Госпіталь веде історію від евакуаційного госпіталю № 4566, сформованого 12 грудня 1941 року в Намангані. З 1 грудня 1943 року до 11 травня 1945 року він перебував у складі діючої армії, а 7 серпня 1945 року його передислокували до Мукачева — у будівлю колишньої «Цісарської і Королівської лікарні», зведеної 1893 року для лікування військовослужбовців австро-угорської армії. 12 квітня 1955 року госпіталь № 4566 перейменовано на 1397-й військовий госпіталь.
У 2014–2015 роках, під час війни на сході України, госпіталь працював із навантаженням, що втричі перевищувало розрахункову кількість пацієнтів.